El mundo estuvo cerca de ser destruido por Desesperación Definitiva, quien causó "los más grandes, los más terroríficos, los más trágicos eventos en la historia humana."Para salvar a este mundo de los eventos de caes, la Fundación Futuro fue creada. Aunque la organización continua sus actividades para restaurar el mundo, Makoto Naegi bajo sospecha de traición debido a que protege a un sobreviviente de la Desesperación. Los miembros de la Fundación Futuro se reúnen para decidir su castigo, pero todos ellos terminan atrapados dentro del lugar donde se encontraron con Monokuma, quien demanda el inicio del "Asesinato Final." Ellos tienen extraños brazaletes en sus muñecas, y les dan tranquilizantes cuando un cierto tiempo llega. Para empeorarlo, aparentemente hay un traidor real dentro de ellos, que vino a matar a los miembros de la Fundación Futuro. En este juego donde las pruebas de clase no existen, la única forma de encargarse del traidor es encontrarlo y matarlo. Naegi es forzado a enfrentar el juego a muerte definitivo, donde es matar o ser matado. Una historia de desesperación donde la esperanza asesina la esperanza inicia.